妊娠合并宫颈癌的处理

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 一、发病率
  宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤之一,据统计世界上每年平均新发病例大约493 000人,其中由于超过40%以上的病例是发生在 生育年龄阶段,因此子宫颈癌合并妊娠在临床工作中可以偶然见到,虽然发病率较低。子宫颈癌合并妊娠缺乏统一的定义,目前国外学者多数认为妊娠期和产后6个 月内发现的宫颈癌和非孕期有所不同,建议将其命名为妊娠相关性宫颈癌,因此这个概念可以作为子宫颈癌妊娠的参考。宫颈癌妊娠的发病率国内缺少明确的流行病 学资料,国外各家报道不一,韩国报道为1/(1200~10 000),法国为(1.6~10.6)/10 000,荷兰为0.05%,美国2008年的 统计资料为(1.5~12)/100 000,虽然有些差异,但是总的来说,发病率波动在(1~5)/10 000左右[1-2]。
  
  二、临床表现
  
   1. 症状:宫颈癌患者合并妊娠在早期并无特殊症状,和非孕期宫颈癌的表现基本相同,只是由于妊娠期宫颈在高雌激素的影响下,血管形成增加,宫颈间质水 肿,黏液分泌旺盛和肌纤维肥大,导致宫颈体积增大变软,宫颈阴道部呈外翻,宫颈柱状上皮暴露于阴道酸性环境中,引起白带增多,这点容易和宫颈癌的早期临床 症状相混淆[3]。妊娠期宫颈癌患者的症状主要仍然为阴道分泌物增加,不规则流血、性交后出血或接触性出血等,晚期患者可能会出现其他症状,比如转移瘤的 表现、慢性贫血等。多数患者在孕前、孕期可能就有临床症状,但可能由于下列情况而延误诊断。首先是因为患者处于妊娠期,若阴道流血首先被想到是可能与妊娠 有关的原因,比如先兆流产等,患者或部分医务人员担心妇科检查引起流产因而忽略进行宫颈检查,因此在面临此类患者时,多数可能没有进行认真的妇科检查。
   产前检查时很多医疗机构没有常规进行宫颈检查或者不行宫颈细胞学检查,因而未能对宫颈病变及时作出诊断;部分医生对在妊娠期发现的宫颈病变不够重视,未 行进一步检查。因此,为了早期发现妊娠相关性宫颈癌,减少在产后才发现的可能性,应注意以下几点:对所有孕妇均应在首次产前检查时做宫颈细胞学检查;对于 妊娠期阴道流血,在排除妊娠因素所致后,应高度怀疑宫颈病变,仔细检查宫颈,行宫颈细胞学检查;对妊娠期的宫颈病变应给予警惕,应做宫颈细胞学检查、必要 时在阴道镜引导下行宫颈活组织检查,以排除宫颈癌前病变或癌变;凡孕期宫颈细胞学检查异常或疑有宫颈癌变者,应行阴道镜检查及阴道镜引导下宫颈活检;产后 复查时,应注意检查宫颈,尤其是对于产后有阴道流血者,以便及时发现宫颈癌变[4]。
  
  2. 体征:妊娠期宫颈癌在孕期由于受到激 素的影响,其形态和非孕期有所区别。妊娠期宫颈由于高雌激素作用,宫颈组织会出现与宫颈上皮内瘤样病变相似的生理性变化,血管形成增加、黏液分泌旺盛和肌 纤维肥大,宫颈体积增大变软,宫颈阴道部呈外翻;宫颈柱状上皮暴露于阴道酸性环境中,宫颈鳞柱交界区外移,肉眼观容易诊断为宫颈糜烂。在这种高雌激素环境 下细胞成分发生改变,鳞状上皮基底细胞增生,鳞状上皮化生,可出现细胞增生活跃,核深染,核分裂象;黏膜腺体增生增厚,可侵入间质基底细胞增生、出现不成 熟化生、宫颈基质蜕膜化以及A-S反应,并可出现核分裂象。因此妊娠期宫颈细胞异常率可达10%~15%,易被误诊为非典型增生或宫颈癌,造成过度诊断。 妊娠期宫颈的这些生理变化从妊娠第10周就开始发生,增加了细胞学评价的复杂性,给诊断增加了一定的难度[5]。
  
  妊娠期出现宫颈 生理性改变也存在优点,即如果需要进行阴道镜检查的话,90%~100%的产妇可以通过阴道镜检查观察到鳞柱交界,进行满意的阴道镜检查。正是由于妊娠期 这些特殊改变,要求临床医师,尤其是产前检查的医师必须提高警惕,正确认识产前常规进行宫颈细胞学检查的必要性,力求及时发现病情,及时诊断和处理。
  妊娠期孕妇若怀疑有宫颈病变,其辅助检查方法和非孕期相同,即按照诊断程序进行,细胞学、阴道镜、活组织检查,必要时诊断性锥切。
  
  三、诊断
  
  1. 妊娠期的活检:妊娠期细胞学检查尽管受到相关因素的影响,仍然具有较高的敏感性,高达70%~80%。妊娠期影响因素包括大面积黏膜外翻、经常感染、蜕膜细胞被误认为不典型增生细胞。
  
  妊娠期孕妇如果细胞学检查异常,排除因为激素改变导致的生理性变化以外,其他患者均需要进行阴道镜检查,必要时活组织检查。系统地检查利于排除宫颈癌,明确诊断和治疗,减少胎儿及母体的风险。此外,也能辅助确定宫颈癌,避免延迟诊断,导致病情发展,错过可治疗期。
  
   妊娠期行阴道镜检查存在着上述优点,即多数患者能够获得满意的阴道镜图像,见到宫颈的鳞柱状上皮交界处,同样也存在着不足之处。伴随着妊娠出现盆腔压 迫,妊娠期行阴道镜检查因为阴道壁膨胀而影响观察宫颈的完整面貌,还会因为宫颈化生移行显著,增加了阴道镜异常改变的图像,可模糊真正的恶性疾病;而且宫 颈血管的增多也夸大了非成熟化生上皮对醋酸的反应,易出现与宫颈重度病变相混淆的图像。研究显示,阴道镜检查与最终诊断相同、过高和过低估计者分别是 72.14%、17.16%和9.18%。此外,妊娠期宫颈暴露困难、黏液难以清除、脆性增加、易接触性出血,都增加了阴道镜检查难度。
  
   妊娠各期行阴道镜检查及宫颈活检均安全可靠,有学者报道了610例宫颈细胞学检查结果异常的妊娠期妇女,做了阴道镜检查及宫颈活检,经过病理证实其准确 性为95%,没有发生严重并发症,也无宫颈浸润癌被漏诊。但需要指出,妊娠期做阴道镜宫颈活检易致出血,活检后要延长压迫时间,不过发生阴道大量流血的危 险度还是很低的。部分学者认为,除非有必要,否则建议活检应该推迟到妊娠3个月以后进行,避免出现流产。
  
  妊娠期禁忌做宫颈管诊刮,搔刮颈管不仅刺激前列腺素分泌,可能导致流产,还可导致感染或胎膜早破。曾经有学者报道33例妊娠期孕妇行宫颈管诊刮,97%的孕妇足月产,早产和胎儿异常的发病率没有异常,但是由于研究设计不够严谨,因此仍然不推荐妊娠期孕妇行宫颈管诊刮。
  
  妊娠期如果行细胞学检查发现不典型腺细胞各种亚类和宫颈原位腺癌的患者,应常规行阴道镜检查并取颈管内组织活检作出诊断,但不主张行宫颈管搔刮术和子宫内膜活检。
  
   2. 妊娠期的锥切:妊娠期宫颈Leep刀锥切术有严格的适应证,仅适用于宫颈细胞学结果高度异常而阴道镜检查不满意者,或阴道镜活检不能排除宫颈浸润 癌,需行宫颈锥切明确其病变范围及其浸润深度者。妊娠期宫颈锥切术有较高的母儿并发症,尤其在妊娠早期和晚期,要尽量避免宫颈锥切术。尤其要注意的是,妊 娠期宫颈锥切术的目的是诊断,不是治疗。有高于50%的孕期宫颈上皮内瘤样病变患者做了宫颈锥切术后宫颈病变仍持续存在。因此,该方法仅用于诊断而非治 疗,其绝对适应证是排除宫颈(微小)浸润癌,以决定妊娠结束的时间和方式。否则,宫颈锥切尽量等到产后进行。
  
  Leep刀锥切易造 成早产、流产、出血、胎膜早破和绒毛膜羊膜炎等,其中出血风险随着孕周的增加而上升。冷刀锥切同样存在着上述风险。有报道大约5%~15%的患者会出现大 出血,25%的患者可能出现自然流产,50%的患者会重复出现宫颈上皮内瘤样病变。Robova等研究显示,为最大限度地减少自然流产和出血,为排除宫颈 (微小)浸润癌而进行的宫颈锥切理想时间是孕24周前,特别是孕14~20周。孕24周后,锥切活检应被延迟至胎儿成熟、结束分娩后再进行。此外,妊娠期 不能行宫颈搔刮术,可用细胞毛刷代替,以防胎膜早破。
  
  部分学者提出,为了减少锥切的风险,推荐仅行"硬币状"切除移行带区,而非 圆锥状切除这样可以减少风险。"硬币状"切除因为切除深度较浅,对于宫颈管的影响小,因此出血少,产科并发症减少。锥切手术应该在手术室进行,因为可以进 行适当的麻醉,充分暴露手术视野,消毒更严格,准备更充分,减少了并发症的产生。
  3. 具体诊断和筛查路径:见图1。
  
   (1)妊娠期细胞学检查结果为不典型腺上皮细胞(AGC)-宫颈管原位癌(AIS)、高度鳞状上皮内瘤样变(HSIL)、非典型鳞状细胞(ASC- H),需要立即行阴道镜检查;如果细胞学检查为LSIL,患者年龄>20岁,建议行阴道镜检查,患者年龄<20岁,推荐产后6周重复行细胞学 检查,或者联合HPV检测;如果细胞学检查结果为诊断不能明确意义的不典型鳞状上皮细胞(ASC-US),患者年龄>20岁,推荐进一步行高危型 HPV检测,若高危型HPV检测结果为阳性,应该进行阴道镜检查,若高危型HPV检测结果阴性,或者患者年龄<20岁,建议产后6周复查。
  
   (2)需要进行阴道镜检查的患者,如果阴道镜检查结果正常或者结果为宫颈上皮内瘤变Ⅰ,建议随访,产后复查;若阴道镜检查结果为宫颈上皮内瘤变Ⅱ,建议 每3个月重复阴道镜检查,如果仍然为宫颈上皮内瘤变Ⅱ,可以继续随访至产后6周,行阴道镜检查,必要时活检;如果阴道镜检查怀疑为宫颈上皮内瘤变Ⅲ或者怀 疑浸润癌,需要活组织检查,活检结果为浸润癌,参考宫颈癌的治疗,如果活检结果为宫颈上皮内瘤变或者结果正常,就每3个月复查,直至产后6周,重复阴道镜 检查或者必要时活检。
  
  4. 妊娠期影像学的诊断:宫颈癌患者合并妊娠,可以在特定的条件下进行相关影像学方面的检查。超声检查属 于无创检查,较为安全,因此在整个孕期都可以选择。超声检查在胎儿的生长和发育的检查方面具有举足轻重的地位,因此在这个问题上学者们基本不存在争论。超 声检查对于宫颈癌的病情监护方面意义不大,可能在测量肿瘤体积的变化方面有一定的帮助。
  
  对于宫颈癌患者的疾病评估,比较有意义的 是CT和MRI,其中MRI在软组织分辩方面更为有效。放射学专家认为,妊娠中晚期行MRI检查是安全、可行的,对于评估患者病情的变化,包括病灶体积的 变化、浸润情况、宫旁侵犯情况以及淋巴结转移的情况都有积极的意义,尤其是在评估淋巴结转移、宫旁软组织受累等方面起到决定性作用,帮助医师了解患者是否 存在着手术的机会。因此在妊娠中晚期严密监护时,可以考虑是否选用此项检查。当观察到病情变化,及时调整治疗方案。MRI的缺点是不能够对于全身整体状况 作出评判,对于远处的转移不能发现,除非全身扫描。
  
  目前在肿瘤治疗随访方面应用日益广泛的PET-CT在全面评估肿瘤在全身的生 长扩散有着积极明确的意义,非常适合用来评估恶性肿瘤患者的疾病状态,但是对于妊娠期孕妇不太合适,主要的原因有两个方面:第一是担心PET-CT检查需 要应用同位素,会产生放射线,可能对胎儿的生长发育具有负面的影响;第二个原因是生长代谢比较旺盛的组织往往在PET-CT检查是呈现阳性反应,胎儿在母 体生长发育期间,包括胎盘等部位代谢活跃,可能出现假阳性反应,所以结果会受到影响不够客观,还需要进一步研究探索。
  
  四、鉴别诊断
  
   妊娠期宫颈癌的鉴别诊断和非孕期类似,需要和下列疾病相鉴别,主要的诊断依据是病理检查。(1)宫颈良性病变:包括宫颈柱状上皮异位、宫颈息肉、宫颈子 宫内膜异位症、宫颈腺上皮外翻和宫颈结核性溃疡等。(2)宫颈良性肿瘤:宫颈内膜下肌瘤、宫颈管肌瘤、宫颈乳头状瘤。(3)宫颈恶性肿瘤:原发性宫颈恶性 黑色素瘤、肉瘤及淋巴瘤、转移性癌。(4)妊娠期蜕膜息肉。
  
  五、治疗
  
  见图2。妊娠期的处理原则应该尽量 倾向于保守治疗,因为妊娠期筛查和诊断的敏感性和准确程度没有下降,孕妇因为较年轻,出现自然缓解的可能性较高,并且,孕期真正出现浸润性宫颈癌的概率还 是较少的。制订诊疗方案应该根据宫颈癌的期别及妊娠时限,原则上早期宫颈癌选用手术治疗,中期、晚期采用放射治疗。妊娠早、中期治疗应该主要以治疗母体肿 瘤为主要考虑,而妊娠24周以后则应该综合考虑母体和胎儿两个方面的因素来制订合理的治疗方案。
  
  (一)胎儿因素
  
   1. 早期妊娠合并宫颈癌的处理原则:早期妊娠合并宫颈癌指的是妊娠12周以内的妊娠合并宫颈癌,这类患者往往在妊娠前就出现宫颈癌的相关症状和表现, 但是,由于种种原因的限制,未能引起患者的注意,从而延误了诊断和治疗。当早期妊娠合并宫颈癌的诊断成立时,需要根据患者的要求以及临床分期来决定治疗方 案。
  
  如果病变是早期,FIGO临床分期限于Ⅰa1期时,若患者有生育要求,要求保留以后的生育功能,可以先行人工或者药物流产,待到月经恢复以后,可以行宫颈锥切手术,起到诊断和治疗作用,然后再根据锥切的病理结果决定是否需要进一步的治疗。
  
   另外一项选择就是如果患者强烈要求继续妊娠,此时因为疾病较早期,存在着继续妊娠而疾病不会突然迅速进展的可能,所以应该说具有继续妊娠的客观条件,经 过和患者充分的沟通,如果患者了解继续妊娠的风险,强烈要求继续妊娠,也可以严密观察,继续妊娠下去,等到胎儿肺成熟时(根据羊水试验,不要求一定足月) 剖宫产结束妊娠。若患者在监护下完成本次生育,没有再次生育的要求,那么可以在剖宫产的同时切除子宫。如果患者在监护下完成本次生育,仍然有保留生育功能 的愿望,推荐在产后行宫颈锥切手术,根据锥切的病理结果制订是否保留生育功能的方案。需要提醒的是,随访的过程要求严格,每6~8周需要重复行阴道镜检 查,以防疾病出现意外进展。如果患者没有生育要求,可以直接行子宫切除手术(可以包括胎儿在宫内)[6]。
  
  如果病变在FIGO分 期Ⅰa2~Ⅰb1期,这个阶段等待胎儿发育成熟需要很长的时间,具有较高的风险,除非患者有强烈的生育要求,因此一般不建议妊娠继续下去,需要人工终止妊 娠,然后决定进一步的治疗。终止妊娠以后患者如果仍然有生育要求,可以根据患者的个体情况,决定手术方案。推荐行根治性宫颈切除联合功能重建手术,手术有 一定的适应证:(1)要求保留生育能力;(2)无不育临床证据;(3)一般认为适应证为Ⅰa2~Ⅰb1期,肿瘤直径<2 cm,无脉管浸润;(4) 阴道镜下无宫颈管内膜侵犯;(5)CT、MRI检查无淋巴结转移证据;(6)向患者充分解释手术方式及预后,签署知情同意书。根治性宫颈切除手术也可以用 于病理类型为腺癌的患者,但是资料有限,并非禁忌证。
  终止妊娠以后若患者没有保留生育功能的要求,那么可以根据FIGO的临床分期,行根治性 子宫切除手术,是否保留卵巢要根据患者的具体情况而决定。另一个治疗方案是,患者没有保留生育功能的要求,那么可以直接行根治性子宫切除手术(含有胎 儿),是否保留卵巢视情况而定[7]。
  
  若患者对于本次妊娠非常期望,强烈要求保留胎儿,经过和患者充分沟通交流,知情同意以后, 也可以在严密监护下继续本次妊娠。监护的要求同前,每6~8周行阴道镜检查,若发现异常,及时做出治疗方案的调整。经过严密监护,在胎儿肺成熟以后,可以 剖宫产结束妊娠,同时行根治性子宫切除,术后根据病理结果决定是否需要进一步治疗,比如放疗、化疗等。
  
  妊娠早期,FIGO分期为 Ⅰb2~Ⅱb1期的患者此时可选择余地不大,这种情况下需要更多考虑母亲的安全,牺牲胎儿的利益。因为继续本次妊娠,等待胎儿肺成熟的时间较长,风险较 高,通常推荐的方案是立即结束妊娠,可以通过外照射放疗,胎儿死亡流产,继续完成放射治疗。如果放射治疗不能够引起胎儿死亡流产,就必须人为干涉,比如药 物引产或者直接剖宫取胎,手术的同时行根治性子宫切除手术。有学者认为也可以不用放疗,直接剖宫取胎,同时行根治性子宫切除手术。因为放疗设备、手术技巧 等方面客观条件的不同,国内外学者在如何处理本期宫颈癌的问题上存在学术上的争议,国外更推荐行放射治疗,舍弃手术[8],国内学者通常更倾向于手术治 疗,这需要进一步探索。
  
  个别妊娠早期,FIGO分期为Ⅰb2~Ⅱb1期的患者强烈要求保留胎儿,此时需要和患者认真讨论保留胎儿 的风险和代价。个别坚决要求保留胎儿的患者,经过严格的监护,如果疾病没有出现意外的进展,那么可以在妊娠的中晚期,考虑给予患者必要的化疗,目的是控制 肿瘤的生长速度,同时不给胎儿带来严重的副作用。化疗后,大约在妊娠不超过33周,经过羊水穿刺检查,证实胎肺成熟以后,行剖宫产结束妊娠,同时行根治性 子宫切除手术。国外的学者往往不建议此期的患者手术治疗,认为可以在剖宫产以后,行根治性放射治疗,联合化疗[9]。
  
  早期妊娠患 者如果FIGO临床分期为Ⅱb2~Ⅳa期,治疗方案基本统一,首先采用放射治疗结束妊娠,继续根治性放疗。如果放射治疗未能引起胎儿流产,需要人工干预, 流产后继续根治性放射治疗。因为此期的患者往往失去手术的机会;个别强烈要求保留胎儿的患者,其处理和前述相似,严密观察下,必要时给予新辅助化疗,待胎 儿肺成熟后,剖宫产结束妊娠,然后给予根治性放疗。
  
  FIGO临床分期为Ⅳb期的早期宫颈癌患者,治疗原则是尽力挽留母亲的生命,选用药物或者手术终止妊娠,然后行化疗等辅助治疗。
  
  2. 中期妊娠合并宫颈癌的处理:中期妊娠临床上指的是孕13~27周,此期患者若发现宫颈癌,治疗方案根据其FIGO临床分期而定。
  
   FIGO分期为Ⅰa1期的患者,若要求希望保留胎儿,继续妊娠,可以在严密监护下继续妊娠,等到胎儿成熟或足月时行剖宫产结束妊娠。患者希望继续保留生 育功能,则产后行宫颈锥切手术;不保留生育功能时,可以剖宫产的同时或者产后行子宫切除手术。此期的患者若没有保留胎儿的要求,但是希望能够保留未来的生 育功能,可以在引产后行宫颈锥切手术。若患者也不希望保留以后的生育功能,可以直接行子宫切除手术(胎儿在子宫内)。
  
  FIGO分 期为Ⅰa2~Ⅰb1的患者,希望继续本次妊娠,完成生育,可以在严密监护下继续妊娠,到孕32~33周时,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠, 同时行根治性子宫切除手术。患者若没有继续妊娠的要求,可以直接行根治性子宫切除手术。术后根据有无影响预后的高危因素,决定是否需要进一步治疗。上述治 疗方案得到大多数学者的认同。另外一个方案还存在着争议,此期的患者,如果希望保留以后的生育能力,部分学者认为可以先行药物或者人工的方法终止妊娠,产 后行根治性宫颈切除,联合功能重建。在产后等待手术的过程中,考虑给予新辅助化疗。
  
  妊娠中期,FIGO临床分期为Ⅰb2~Ⅱb1 的患者,如果希望继续妊娠,需要考虑是否需要联合应用新辅助化疗,等待到孕32~33周时,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,同时行根治性子 宫切除手术。也可以剖宫产以后行根治性放射治疗。如果不希望继续妊娠,没有生育要求,可以先行放射治疗,胎儿流产以后继续放射治疗,或者根治性子宫切除。 如果放射治疗未能导致胎儿流产,那么需要药物或者剖宫取胎手术终止妊娠。
  
  妊娠中期,FIGO临床分期为Ⅱb2~Ⅳa的患者,失去 手术的机会,如果有继续妊娠的要求,可以加用新辅助化疗,待到孕32~33周时,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,术后行根治性放射治疗。如 果没有继续妊娠的要求,那么就行放射治疗,引起胎儿流产,继续放疗。胎儿如果不流产,需要采用药物或者剖宫取胎等方法终止妊娠。
  
   妊娠中期,FIGO临床分期为Ⅳb的患者,此时需要认真结合患者要求,评估治疗方案的效果和风险。患者孕周若是<20周,多数学者主张立即采用药物 或者手术终止妊娠,然后进行放化疗。若是孕周>20周,患者仍然坚持继续妊娠的要求,那么可以试用新辅助化疗,待到孕32~33周,检查羊水证实胎 儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,术后行放化疗。
  
  3. 妊娠晚期合并宫颈癌的处理:妊娠晚期指的是妊娠28周以后,此时距离有生机儿的时间较短,制订治疗方案时需要更多的考虑胎儿成活的可能性。
  
   晚期妊娠合并FIGO临床诊断为Ⅰa1期宫颈癌的患者,由于此时疾病非常早期,如果患者仍然希望继续本次妊娠,保留胎儿,那么可以在监护下继续妊娠,等 到孕足月或者根据羊水测定,胎肺成熟时剖宫产。如果有保留生育功能的要求,产后行宫颈锥切手术;没有保留生育功能的要求,就在剖宫产同时行子宫切除手术。 患者如果不希望继续妊娠,已经没有生育要求,可以直接行子宫切除手术;如果希望保留未来的生育功能,可以在人工终止妊娠,产后行宫颈锥切手术。
  
   晚期妊娠合并FIGO临床诊断为Ⅰa2~Ⅰb1期宫颈癌的患者,没有生育要求,可以直接行根治性子宫切除,或者在人工终止妊娠以后行根治性子宫切除手 术。如果患者仍然希望继续本次妊娠,可以在严密监护下等到孕32~33周,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,剖宫产当时行根治性子宫切除手 术;如果患者希望保留以后的生育功能,可以考虑产后给予新辅助化疗,6周后行根治性子宫颈切除,联合功能重建手术。
  
  晚期妊娠合并 FIGO临床诊断为Ⅰb2~Ⅱb1期宫颈癌的患者,如果希望继续妊娠,可以给予新辅助化疗,待到孕32~33周,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束 妊娠,剖宫产当时行根治性子宫切除手术;也可以剖宫产以后行根治性放疗。如果患者没有生育的要求,那么可以直接行根治性子宫切除手术;或者直接行放化疗。 如果放疗没有引起流产,那么可以给予药物或人工终止妊娠,然后继续放射治疗。
  
  妊娠晚期,FIGO临床分期为Ⅱb2~Ⅳa的患者, 基本失去手术的机会,如果有继续妊娠的要求,可以加用新辅助化疗,待到孕32~33周时,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,术后行根治性放射 治疗。如果没有继续妊娠的要求,那么就行放射治疗,引起胎儿流产,继续放疗。胎儿如果不流产,需要采用药物或者剖宫取胎等方法终止妊娠。
  
   妊娠晚期,FIGO临床分期为Ⅳb的患者,此时需要认真结合患者要求,评估治疗方案的效果和风险。若是患者坚持继续妊娠的要求,那么可以试用新辅助化 疗,待到孕32~33周,检查羊水证实胎儿肺成熟后,行剖宫产结束妊娠,术后行放化疗。患者没有生育要求,立即行剖宫取胎,然后给予联合化疗。
  
  (二)新辅助化疗的问题
  
   晚期宫颈癌患者,多数学者不主张通过新辅助化疗来延期分娩,已经发表的文献表明,延期分娩可能会给孕妇带来不良影响。孕妇如果坚决要求延期分娩,那么只 有通过新辅助化疗来推迟分娩。关于妊娠期宫颈癌患者采用新辅助化疗的报道不多,Marker等报道2例在妊娠中期诊断为局部晚期宫颈癌,采用顺铂化疗后肿 瘤体积明显缩小,完成生育后行根治性子宫切除手术,1例患者5个月后复发,另外一个随访2年,未见肿瘤复发的迹象,婴儿随访至今,未见不良反应。 Marana等报道1例妊娠14周诊断为宫颈癌的患者,孕17周、20周给予顺铂联合博莱霉素化疗,孕妇以后拒绝任何治疗。结果孕妇在产后1年死亡,婴儿 随访3年未见神经系统发育不良。我们治疗1例宫颈癌合并妊娠患者,孕27周时诊断为宫颈癌Ⅰb2期,分别在妊娠27周、妊娠29周时给予紫杉醇联合顺铂新 辅助化疗2次,妊娠33周时行剖宫产,同时行根治性子宫切除手术,术后给予放射辅助治疗,随访1年,至今患者未见复发迹象,婴儿未见化疗不良影响。还有一 些病例在孕24周以后采用顺铂联合紫杉醇化疗,长期随访,胎儿未见不良反应。Caluwaerts等报道1例患者,孕15周诊断为宫颈鳞癌Ⅰb1期,行6 个疗程顺铂治疗后,孕32周时行剖宫产,同时进行根治性子宫切除和淋巴结清扫术。产后10个月婴儿正常,母亲无复发。
  
  理论上分 析,任何一种化疗药物都可能致畸,其致畸率依赖于孕龄、药物种类和剂量。孕12~36周的致畸风险率与一般人群相同,为1%~3%,主要引起胎儿生长受 限、胎死宫内和早产等。需强调的是,肿瘤本身的作用、肿瘤或化疗药物引起的食欲不良以及早产都可影响胎儿[10]。因此,不应单纯认为胎儿的不良反应只是 由化疗引起的。Peres等观察了化疗对妊娠的影响,报道了14例孕妇采用化疗,15例对照组未采用化疗,结果发现化疗可能导致低体重新生儿、新生儿成熟 障碍以及死胎,未发现胎儿畸形。通常可能引起新生儿畸形的化疗药物有MTX、5-FU、环磷酰胺以及苯丁酸氮芥。
  
  传统观念认为, 妊娠前3个月是胎儿各个器官定向分化的关键时期,这个时候采用化疗药物,可能会导致胎儿的畸形。目前还缺乏大样本的临床研究,综合妊娠合并肺癌、妊娠合并 乳腺癌等资料的临床研究发现,在妊娠中晚期,使用紫杉醇、顺铂联合化疗,未见胎儿畸形的报道。针对宫颈癌的最有效的细胞毒药物是顺铂和紫杉醇。 Cardonick等回顾分析376例因各种恶性肿瘤行新辅助化疗的产妇显示,胎儿和新生儿死亡率分别为5%和1%,胎儿生长受限7%,早产5%,短暂的 骨髓抑制者4%,认为孕12~36周使用新辅助化疗相对安全。化疗后分娩应延迟3~4周,不仅有助于恢复骨髓抑制,而且还能通过胎盘清除胎儿体内的细胞毒 反应。孕35周后不应进行化疗,此时因胎儿可存活,应立即终止妊娠,母体按宫颈癌的原则处理。因此,顺铂联合紫杉醇化疗可以应用于宫颈癌的治疗,病情需要 时可以采用此方案进行新辅助化疗。
  
  需要提醒的是,关于妊娠合并宫颈癌的新辅助化疗,目前尚无肯定的结论,还需要进一步观察。
  (三)关于分娩途径的选择
  
   关于妊娠合并宫颈癌患者分娩方式的选择还有很多争论,目前多数学者倾向于FIGO临床分期为Ⅰa1期,锥切边缘阴性的患者可以阴道分娩,剖宫产适应于有 产科指征的患者。对于更高级别病变的患者,由于担心阴道分娩存在几个方面的潜在风险,更主张剖宫产(或者剖宫取胎)。主要的风险有以下几点:(1)经过阴 道分娩,由于宫颈的充分扩张,有可能造成肿瘤细胞进入淋巴脉管间隙,或者进入宫颈管,引起疾病的扩散。(2)阴道分娩的患者由于病灶的存在,有肿瘤组织裂 伤发生大出血的危险。(3)由于病灶较大,多数合并病灶表面的感染、坏死,阴道分娩宫颈扩张,可能导致感染扩散,引起脓毒血症或者败血症。(4)个别患者 由于病灶体积较大,可能造成梗阻性难产。(5)阴道分娩过程,宫颈扩张,可能会引起宫颈撕裂伤。(6)目前由于产妇营养状况的改善,胎儿体重较大,多数产 妇阴道分娩时需要行会阴切开手术,这样可能会导致肿瘤细胞在会阴切开处种植。
  
  由于以上的原因,多数学者倾向于此类的患者应该行剖 宫产(或者剖宫取胎)来结束妊娠。剖宫产也不是绝对安全,同样存在着风险。曾经有学者观察到癌组织在剖宫产后腹部的瘢痕复发。为了评估两种分娩方式对于患 者的影响,Sood等学者观察了56例诊断为妊娠合并宫颈癌的患者两种分娩方式的预后,虽然临床设计不是非常严谨,预后也受到很多其他因素的影响,但是作 者仍然观察到经阴道分娩其复发率为56%,而剖宫产术后患者宫颈癌的复发率仅为14%。另外还有学者观察到患者的预后较好与剖宫有较为密切的联系,但是, 仍然有学者未观察到这种差别。
  需要提醒的是,如果患者需要剖宫产,那么手术切开子宫应该在宫体部的上段,纵行切开,取出胎儿,这样避免损伤子宫下段乃至宫颈,减少对于肿瘤组织的刺激和创伤,对于术后的病理诊断,也能够提供较为完全的信息。
  
  还有一些学者观察到经过宫颈癌患者阴道分娩后会阴切开处的复发,虽然积极治疗,但是效果不好。Cliby等收集4例宫颈癌阴道分娩后会阴切开处复发的患者,其中3例患者死亡,预后非常不理想,其他学者也观察到这种现象。
  
  虽然截至目前,存在的证据不是非常确切,但是仍然推荐患者接受剖宫产更为合适,另外,情况需要时,剖宫产当时还可以进行根治性手术,对于患者还是有一定的好处。
  
  (四)妊娠期宫颈癌的监护
  
   妊娠期宫颈癌患者的监护实际上应该由产科医师和妇科肿瘤医师共同分担。产科医师需要按规定的计划,进行胎儿发育方面的监护。妊娠早期包括胎儿早期畸形的 筛查、胎儿生长发育的筛查,严密观察胎儿的生长发育情况。中晚期妊娠需要进行更为仔细的检查,包括胎儿畸形的三级筛查,胎儿发育成熟度的检查、胎心监护等 方面全方位的检查,直至胎儿发育成熟,结束妊娠。
  
  妇科肿瘤方面的检查主要集中于对肿瘤生长情况和可能的转移情况的评估。宫颈癌患 者合并妊娠,需要继续妊娠存在着极大的风险,因此需要严密的监护。疾病早期时,包括CIN、宫颈癌Ⅰa期,需要仔细随访,每4~6周(也有学者提倡6~8 周)进行宫颈细胞学检查和阴道镜检查,发现疾病变化,及时更改治疗方案[11]。
  
  FIGO临床分期为Ⅰb期以上的患者,需要更加严密的追踪观察。除了每4周进行阴道镜检查以外,还需要使用测量工具,严密测量病灶的大小,了解病灶的变化,及时作出处理。必要时给予新辅助化疗,减慢病灶的生长速度,等到胎儿基本发育成熟,再手术治疗。
  
  妇科肿瘤医师需要和产科医师密切配合,共同关注胎儿和孕妇的病情变化,及时作出最有利的处理。
  
  (五)影响预后分析
  
   由于妊娠期宫颈癌发病率比较低,因此很难收集到非常可靠的大样本的临床资料,因此对于作出影响患者预后的结论比较困难。很多学者认为其预后和非妊娠期相 比较没有太大的差别。Takushi观察了28例患者,包括立即开始治疗和延期治疗的患者,只有1例患者复发。Sood等观察了26例妊娠合并宫颈癌患 者,18例患者属于FIGO临床分期为Ⅰb2期以上,其总的5年生存率为62%。
  
  中国医学科学院肿瘤医院分析11 099例宫颈 癌患者表明,宫颈癌合并妊娠患者(458例)与一般宫颈癌患者(10 641例)相比,5年存活率低,其中宫颈癌合并妊娠患者为47.6%,一般宫颈癌为 69.4%;各临床期别皆较低:临床Ⅰ期宫颈癌合并妊娠的存活率为80.0%,一般宫颈癌的存活率为94.1%:临床Ⅱ期宫颈癌合并妊娠的存活率为 69.0%,一般宫颈癌为82.1%:临床Ⅲ期宫颈癌合并妊娠的存活率为37.3%,一般宫颈癌为63.3%:临床Ⅳ期宫颈癌合并妊娠的存活率为 8.3%,一般宫颈癌为25.4%。
  
  Jones等综合多家医院的文献报道,1172例宫颈癌中合并妊娠161例,妊娠和非妊娠组生存率相似,但随妊娠早、中、晚期(以3个月计算)的变化生存率下降。
  
   有学者观察13例妊娠期宫颈癌的预后,分析认为有几个因素可能与预后有关[12]。第一是宫颈癌的分化程度,分化越低,预后越差;第二是肿瘤体积,体积 越大,预后越差;第三是淋巴结转移状况,没有转移者预后好;第四是产褥期宫颈癌的预后较差。综合分析上述影响因素,其中前3项影响因素和非孕期宫颈癌的预 后影响因素相同,只是最后一个因素特殊,可能和妊娠期孕激素升高,免疫能力下降,孕期宫颈血液循环丰富,淋巴引流状态活跃有一定的关系。
  总的来说,妊娠期宫颈癌患者的预后可能和FIGO临床分期以及采取的治疗方案有着密切的联系。

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